Störungen der Sekretion und Wirkung des antidiuretischen Hormons

Die Aufrechterhaltung eines normalen Volumens an extrazellulärer Flüssigkeit ist für die volle Funktion der Körperzellen unerlässlich. Die extrazelluläre Osmolarität beeinflusst die Zellform und die Ionenverteilung auf beiden Seiten der Zellmembran. Angemessene Ionenkonzentrationen in extrazellulären Medien sind für das normale Funktionieren von Ionenkanälen, die Bildung von Membranpotentialen und andere Prozesse der interzellulären Wechselwirkung erforderlich.

Für die Regulierung des Wasser-Salz-Stoffwechsels und die Stabilität des osmotischen Drucks des Blutplasmas im Körper ist ein komplexes Regulationssystem verantwortlich, das endokrine, nervöse und parakrine Mechanismen umfasst. Die Komponenten dieses Systems sind die Achse der Hypothalamus-Neurohypophyse, der Osmorezeptor- und Barorezeptor-Sensorsysteme und der Nieren.
Die Priorität bei der Aufrechterhaltung des Wasserhaushalts ist die hypothalamisch-neurohypophysiale Achse und ihr Schlüsselhormon – das antidiuretische Hormon (ADH), Vasopressin.

Physiologische Wirkungen von ADH

ADH auf Nierenebene erhöht die Reabsorption von Wasser in den distalen Tubuli und Sammelkanälen. Diese Wirkung von Vasopressin wird durch seine Bindung an spezifische G-Protein-assoziierte Rezeptoren auf der basolateralen Membran der interstitiellen Oberfläche von Nierentubuluszellen und eine Erhöhung der Aktivität der Adenylatcyclase erreicht, gefolgt von der Synthese von cyclischem AMP-Adenosinmonophosphat (cAMP). Es sind drei Arten von Vasopressinrezeptoren bekannt – V1, V2, V3. Der Wasserhaushalt wird durch Vasopressin über V2-Rezeptoren reguliert. Die Permeabilität der Zellen der distalen Tubuli und Sammelröhrchen wird durch die Anzahl der Wasserkanäle (Aquaporine) in der apikalen Membran bestimmt. In Abwesenheit von ADH ist die Anzahl der Aquaporine gering und das Epithel praktisch wasserundurchlässig, so dass eine große Menge hypotonischen Urins aus dem Körper ausgeschieden wird. Die Zugabe von ADH zu Rezeptoren führt zu einer Erhöhung der Konzentration des intrazellulären Botenstoffs, eines cAMP, das die Proteinkinase aktiviert und eine passive Reabsorption von Wasser durch die in die apikale Membran eingebauten Wasserkanäle ermöglicht.

Der Hauptort für die Expression von V1-Rezeptoren, die zur Vasokonstriktion führen, sind die glatten Muskeln der Gefäße. In physiologischen Konzentrationen beeinflusst ADH den Blutdruck nicht und der Vasopressoreffekt manifestiert sich, wenn große Mengen des Hormons vor dem Hintergrund eines starken Blutdruckabfalls (mit Blutverlust, Schock) freigesetzt werden. V1-Rezeptoren finden sich auch im Medulla der Nieren, der Leber und des Gehirns (Hypocampus, Hypothalamus). In Hepatozyten stimuliert ADH die Glykogenolyse und Glukoneogenese. Darüber hinaus verbessert ADH, das mit V1-Rezeptoren im Zentralnervensystem interagiert, das Gedächtnis. Die Aktivierung von Thrombozyten-V1-Rezeptoren trägt zu ihrer Aggregation bei. V3-Rezeptoren sind in den Corticotrophen der Adenohypophyse lokalisiert, ihre Stimulation hilft, die Sekretion des adrenocorticotropen Hormons zu erhöhen.

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Regulation der ADH-Sekretion

Vasopressin wird in den supraoptischen und paraventrikulären Kernen des Hypothalamus synthetisiert. Ferner bildet das Hormon Komplexe mit spezifischen Trägerproteinen (Neurophysinen) und wird entlang der Axone durch den supraoptischen Hypophysentrakt zur Neurohypophyse transportiert, wo es unter dem Einfluss verschiedener Reize freigesetzt wird.
Unter physiologischen Bedingungen ist die Plasmaosmolarität der Hauptfaktor, der die Sekretion von Vasopressin reguliert. Die hypothalamischen Osmorezeptoren reagieren empfindlich auf Osmolaritätsschwankungen – eine Verschiebung von nur 1% führt zu spürbaren Veränderungen der Vasopressinsekretion. Bei einer Abnahme der Plasmaosmolarität unter den Schwellenwert (ca. 280 mosm / kg) wird die Hormonsekretion gehemmt, was zur Entfernung eines großen Volumens von maximal verdünntem Urin führt. Wenn die Osmolarität ungefähr 295 mosm / kg erreicht, wird die Konzentration von ADH ausreichend, um eine maximale antidiuretische Wirkung sicherzustellen (Urinvolumen 2 / Tag). Der Arzt sollte sich für folgende Fragen interessieren: Wie groß ist die Menge an trinkbarer und ausgeschiedener Flüssigkeit pro Tag? Beeinflusst Polyurie / Polydipsie die normale Aktivität des Patienten? ob nächtliche Enuresis oder Nykturie auftritt; Wie viel Flüssigkeit wird nachts getrunken? ob eine Anamnese oder eine klinische Untersuchung Hinweise auf einen Mangel oder eine übermäßige Sekretion anderer Hormone oder das Vorhandensein eines intrakraniellen Tumors ergeben hat.

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Polyurie tritt auf, wenn die Sekretion von ADH nicht mehr ausreicht, um die Konzentrationsfähigkeit der Nieren sicherzustellen, d. H. Um mehr als 75% abnimmt. Die Plasma-Hyperosmolarität aufgrund von Polyurie wird durch Polydipsie kompensiert. Unabhängig vom Schweregrad der Polyurie kann die Polydipsie die Plasmaosmolarität auf einem normalen Niveau halten. Eine Verletzung des Mechanismus des Durstgefühls oder eine Einschränkung der Flüssigkeitsaufnahme sind die Ursachen für Plasma-Hyperosmolarität und Hypernatriämie bei einem Patienten mit Diabetes insipidus.

Daher sind die Hauptsymptome von Diabetes insipidus Polyurie und Polydipsie. Das Urinvolumen reicht von einigen Litern pro Tag mit partiellem zentralem Diabetes insipidus (mit partiellem ADH-Mangel) bis zu 20 Litern pro Tag mit vollständigem zentralem Diabetes insipidus (ohne ADH), und Polyurie tritt normalerweise plötzlich auf. Patienten trinken viel und bevorzugen normalerweise kalte Getränke. Wenn die Flüssigkeitsaufnahme begrenzt ist, steigt die Plasmaosmolarität schnell an und es treten Symptome einer Schädigung des Zentralnervensystems auf (Reizbarkeit, Lethargie, Ataxie, Hyperthermie und Koma).

Neurologische Symptome bei Diabetes insipidus hypothalamischen Ursprungs sind Kopfschmerzen, Erbrechen und Einschränkung des Gesichtsfeldes. Hypopituitarismus hypothalamischen Ursprungs ist häufig mit Diabetes insipidus verbunden. 70% der Patienten mit Diabetes insipidus aufgrund von Hypophysen- / Hypothalamustumoren haben einen Mangel an Wachstumshormon (STH) und 30% einen Mangel an anderen Hormonen der Adenohypophyse.

Bei Neugeborenen und Säuglingen unterscheidet sich das klinische Bild von Diabetes insipidus erheblich von dem bei Erwachsenen und ist schwer zu diagnostizieren: Kleinkinder können keinen Wunsch nach erhöhter Flüssigkeitsaufnahme äußern, und wenn die Pathologie nicht rechtzeitig diagnostiziert wird, kann es zu irreversiblen Hirnschäden kommen. Neugeborene mit Diabetes insipidus aufgrund perinataler hypothalamischer Läsionen verlieren an Gewicht, es entsteht eine Hypernatriämie. Bei Säuglingen sind die Hauptsymptome wiederholte Episoden von Hypernatriämie und Erbrechen. Tödliche Folgen sind mit Koma und Krämpfen verbunden. Kinder wachsen schlecht, leiden unter Magersucht und Erbrechen beim Essen. Kinder bevorzugen möglicherweise Wasser gegenüber Milch. Ein häufiger Grund, zum Arzt zu gehen, ist geistige Behinderung. Diese Symptome sind eine Folge der chronischen Hypovolämie und der Hyperosmolarität des Blutplasmas. Die Osmolarität des Urins ist niemals hoch. Bis die Diagnose gestellt ist, hat das Kind normalerweise ein ausgeprägtes Gewichtsdefizit, trockene und blasse Haut, es hat kein Schwitzen und Reißen. Polyurie kann Enuresis verursachen, Nykturie stört den Schlaf, führt zu Müdigkeit. Explizite hypertonische Dehydration tritt nur bei mangelndem Alkoholkonsum auf.

Labordiagnostische Kriterien für Diabetes insipidus: ein großes Urinvolumen (normalerweise> 3 l / Tag), Hypostenurie, d. H. Das spezifische Gewicht des Urins in allen Portionen pro Tag beträgt weniger als 1008, wenn keine Azotämie vorliegt, niedrige Blutplasma-ADH, die nicht seiner Osmolarität entspricht.

Die MRT des Gehirns ist für die Diagnose des zentralen Diabetes insipidus von entscheidender Bedeutung. Normalerweise ist die Neurohypophyse in T1-gewichteten Bildern ein Bereich mit hellem Licht. Ein heller Fleck der Neurohypophyse fehlt oder wird in der zentralen Form von Diabetes insipidus aufgrund der verringerten Synthese von Vasopressin schwach beobachtet. Darüber hinaus werden mit Hilfe der MRT Tumore, Missbildungen der Hypothalamus-Hypophysen-Region, in denen Diabetes insipidus auftreten kann, erkannt.

Behandlung

Das Ziel der Behandlung ist es, den ADH-Mangel auszugleichen. Meistens verwenden sie Desmopressin, ein lang wirkendes ADH-Medikament. Die antidiuretische Wirkung hält 8-20 Stunden an, die vasopressorische Wirkung ist minimal. Für Kinder und Erwachsene wird das Medikament als Nasentropfen oder als Aerosol zur intranasalen Verabreichung verschrieben. Es ist besser, die Behandlung am Abend zu beginnen, um die niedrigste wirksame Dosis zu wählen, die Nykturie verhindert. Normalerweise reichen 5-10 mal täglich 1-2 µg Desmopressin.
Chlorpropamid kann verschrieben werden, da es nicht nur die Wirkung von ADH auf die Nierentubuli verstärkt, sondern auch die Sekretion von ADH stimuliert. Chlorpropamid wird oral in Dosen von 250-500 mg / Tag verschrieben. Clofibrat und Carbamazepin stimulieren die Sekretion von ADH, letzteres erhöht auch die Empfindlichkeit der Nieren gegenüber ADH.

Nephrogener Diabetes insipidus

Dies ist ein Syndrom der hypotonischen Polyurie aufgrund der Resistenz der Nieren gegen die antidiuretische Wirkung von ADH. Polyurie tritt auf, wenn die Empfindlichkeit der Nieren gegenüber ADH so stark abnimmt, dass physiologische Konzentrationen von Vasopressin keine Urinkonzentration liefern können. Die Hauptmerkmale sind wie folgt:

  • 1. Normale glomeruläre Filtrationsrate und tubuläre Ausscheidung.
  • 2. Hypostenurie.
  • 3. Normale oder erhöhte ADH-Werte.
  • 4. Die Behandlung mit ADH erhöht die Osmolarität nicht und verringert das Urinvolumen nicht.
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Wie der zentrale Diabetes insipidus kann der nephrogene Diabetes insipidus vererbt oder erworben werden. Die erbliche Form der Krankheit manifestiert sich in der Regel bereits bei Säuglingen. Mögliche Ursachen für erworbenen nephrogenen Diabetes insipidus-Diabetes: Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Sichelzellenanämie, Verstopfung der Harnwege sowie Medikamente (z. B. Lithium, Demeclocyclin oder Methoxyfluran).

Das Hauptmerkmal des nephrogenen Diabetes insipidus ist, dass die passive Reabsorption von Wasser in den distalen Tubuli und Sammelkanälen durch ADH nicht verstärkt wird, was zu Hypostenurie führt. Nephrogener Diabetes insipidus kann auf eine Verletzung der Bindung von ADH an Rezeptoren vom Typ V2, eine beeinträchtigte Signalübertragung von den Rezeptoren oder auf beide Defekte zurückzuführen sein.

Bei hereditärem nephrogenem Diabetes insipidus wird das Signal von ADH-Rezeptoren zur Adenylatcyclase gestört, die cAMP-Produktion als Reaktion auf ADH wird verringert, die Anzahl der Wasserkanäle in den Zellen der distalen Tubuli und Sammelröhrchen steigt unter dem Einfluss von ADH nicht an. Hyperkalzämie und Hypokaliämie beeinträchtigen auch die Konzentrationsfähigkeit der Nieren. Hypokaliämie stimuliert die Bildung von Prostaglandin E2 und hemmt dadurch die Aktivierung der Adenylatcyclase. Hyperkalzämie reduziert den Gehalt an gelösten Stoffen im Medulla der Nieren und blockiert die Wechselwirkung von ADH-Rezeptoren mit Adenylatcyclase. Demeclocyclin und Lithium hemmen die Bildung von durch ADH stimuliertem cAMP.

Bei nephrogenem Diabetes insipidus sind weder ADH-Medikamente (Vasopressin, Argressressin, Lipressin, Desmopressin) noch Medikamente, die die Sekretion von ADH stimulieren oder dessen Wirkung auf die Nieren verstärken, unwirksam. Die wirksamste Behandlung ist die Verabreichung von Thiaziddiuretika und eine moderate Einschränkung der Salzaufnahme. Thiaziddiuretika können auch bei zentralem Diabetes insipidus eingesetzt werden. Diese Medikamente blockieren die Reabsorption von Chlorid in den distalen Tubuli und reduzieren dadurch den Natriumgehalt im Blut. In Reaktion auf eine Abnahme der Natriumkonzentration wird die Wasserrückresorption im proximalen Nephron erhöht und das in die Sammelröhrchen eintretende Flüssigkeitsvolumen nimmt ab. Die Begrenzung der Salzaufnahme erhöht die Wirkung von Thiaziddiuretika.

Inhibitoren der Prostaglandinsynthese (Ibuprofen, Indomethacin, Aspirin) verringern den Fluss gelöster Substanzen in das distale Nephron, wodurch das Volumen verringert und die Osmolarität des Urins erhöht wird. Diese Medikamente können als zusätzliche Behandlung für nephrogenen Diabetes insipidus verwendet werden.

Schwangerer Diabetes insipidus

Dies ist ein vorübergehender Zustand aufgrund der Zerstörung von ADH im Blut durch Plazentaenzyme, beispielsweise Cystinylaminopeptidase. Diabetes insipidus bei schwangeren Frauen ist durch Anzeichen von zentralem und nephrogenem Diabetes insipidus gekennzeichnet. Polyurie tritt normalerweise im dritten Trimester auf und nach der Geburt ohne Behandlung. Der ADH-Spiegel ist reduziert. Die Polyurie nimmt mit Vasopressin oder Argipressin nicht ab, kann aber mit Desmopressin behandelt werden.

Nervenpolydipsie

Diese Krankheit wird auch als primäre Polydipsie oder Diabetes mellitus Diabetes mellitus bezeichnet.

Die Krankheit kann sowohl durch organische als auch durch funktionelle Störungen des Zentralnervensystems verursacht werden, die die Sekretion von ADH kontrollieren und den Durst stillen. Polydipsie tritt auf, wenn die Plasmaosmolaritätsschwelle zum Löschen des Durstes niedriger als die Osmolaritätsschwelle zum Auslösen der ADH-Sekretion wird (die normale Plasmaosmolaritätsschwelle zum Löschen des Durstes ist höher als für die ADH-Sekretion). Eine solche Verzerrung der normalen Beziehung zwischen Durst und Sekretion von ADH führt zu anhaltender Polydipsie und Polyurie.
Diagnosekriterien für Nervenpolydipsie: Hypoosmolarität von Plasma, Urin, verminderter Plasma-ADH-Spiegel.

ADH-Präparate und Thiaziddiuretika können nicht zur Behandlung von nervöser Polydipsie verwendet werden, da sie die Ausscheidung von Wasser begrenzen, ohne dessen Verbrauch zu verringern, und daher eine schwere Wasserintoxikation verursachen können. Die Hauptanstrengungen des Arztes sollten darauf abzielen, das Verhalten und die Psyche des Patienten zu korrigieren, um die Flüssigkeitsaufnahme zu verringern.

Differentialdiagnose von Polyuriesyndromen

Ohne spezielle Tests ist es schwierig, die Ursache der Polyurie zu bestimmen, aber einige Symptome helfen immer noch, eine vorläufige Diagnose zu erstellen. Großes Urinvolumen, Plasma-Hypoosmolarität (300 mosmol / kg). Das Syndrom kann auf eine übermäßige unregulierte Sekretion von ADH oder eine verstärkte Wirkung auf die Zellen des distalen Nephrons zurückzuführen sein. Gemessen an den Ergebnissen der Bestimmung von ADH im Plasma von Patienten mit Hyponatriämie ist das ADH-Hypersekretionssyndrom die häufigste Ursache für Hyponatriämie. In der Tat ist der ADH-Spiegel bei 95% der Patienten mit Hyponatriämie erhöht.

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Die permanente Sekretion von ADH oder eine Erhöhung der Empfindlichkeit von Nierenzellen gegenüber ADH führt zu einer Verzögerung der Flüssigkeitsaufnahme, einer Hyponatriämie und einer leichten Erhöhung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens, was zu einer Hemmung der Natriumabsorption in den proximalen Nierentubuli und zu einer Natriurese führt. Darüber hinaus stimuliert ein Anstieg des bcc die Sekretion des atrialen natriuretischen Hormons, das auch die Natriurese fördert. Die Ausscheidung von Harnsäure wird verstärkt, wodurch sich eine Hypourikämie entwickelt, die häufig beim ADH-Hypersekretionssyndrom beobachtet wird.

Die Ursache des Syndroms können alle Läsionen des Zentralnervensystems sein, einschließlich volumetrischer Prozesse, Infektionen, Gefäß- und Stoffwechselstörungen. Das ADH-Hypersekretionssyndrom kann auf erhöhte physiologische neosmotische Stimuli der ADH-Sekretion zurückzuführen sein (z. B. bei akuter Psychose, Stress und Schmerzen).
Die Fähigkeit der Nieren, Wasser zu entfernen, ist bei fast 66% der Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs beeinträchtigt. Tumorzellen sezernieren ADH oder ADH-ähnliche Peptide (die die immunologischen und biologischen Eigenschaften von ADH besitzen) sowie Neurophysin. Die Atmung unter konstantem Überdruck, die Barorezeptoren des Niederdrucksystems aktiviert, kann ebenfalls ein ADH-Hypersekretionssyndrom verursachen.

Im Krankheitsbild im Vordergrund stehen die Symptome einer Wasservergiftung. Die Schwere der Symptome hängt vom Grad und der Geschwindigkeit der Entwicklung von Hyponatriämie und Hyperhydratation ab. Bei akuter Hyponatriämie manifestiert sich das ADH-Hypersekretionssyndrom durch Schläfrigkeit, Krampfanfälle, Koma und endet häufig mit dem Tod, wenn die Natriumkonzentration im Serum unter 120 mmol / l fällt. Der Wassergehalt im Gehirn steigt bei chronischer Hyponatriämie nicht so stark an wie bei akuter Hyponatriämie (mit einer Abnahme der Natriumkonzentration auf das gleiche Niveau), weshalb chronische Hyponatriämie durch eine geringere Mortalität als akute gekennzeichnet ist. Bei chronischer Hyponatriämie hat die Hälfte der Patienten keine Symptome, selbst wenn die Natriumkonzentration 125 mmol / l nicht erreicht, und die Häufigkeit der Todesfälle ist sehr gering. Wenn die Natriumkonzentration bei solchen Patienten auf 115-120 mmol / l abnimmt, treten Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Bauchschmerzen auf und der Appetit verschwindet.

Die Diagnose eines ADH-Hypersekretionssyndroms wird gestellt, wenn bei dem Patienten eine Hyponatriämie festgestellt wird, während der Urin unter das Maximum verdünnt wird. Sie schließen Hypovolämie, Erkrankungen der Schilddrüse, der Nebennieren, der Leber, des Herzens und der Nieren aus. Patienten mit schwerem Herz-, Nierenversagen und Zirrhose mit Aszites sowie nach Verabreichung großer Mengen hypotonischer Lösungen entwickeln normalerweise eine Verdünnungshyponatriämie.

Hyponatriämie wird auch bei Erkrankungen beobachtet, die mit Salzverlust einhergehen, wie Durchfall, Nierenerkrankungen und Diabetes mellitus. In diesen Fällen (mit Ausnahme von Nierenerkrankungen) gibt es jedoch normalerweise Anzeichen einer Dehydration und einer verminderten Natriumausscheidung im Urin. Bei ADH-Hypersekretionssyndrom und Nierenversagen übersteigt der Natriumspiegel im Urin 20 meq / l und seine Ausscheidung liegt über 1%. Bei Patienten mit ADH-Hypersekretionssyndrom sollte eine Flüssigkeitsrestriktion auf 600-800 ml / Tag für 2-3 Tage zu einem Gewichtsverlust von 1,8-2,7 kg, dem Verschwinden der Hyponatriämie und der Beendigung des Natriumverlusts im Urin führen. Gleichzeitig beseitigt die Flüssigkeitsrestriktion bei salzbildenden Formen des Nierenversagens weder eine Hyponatriämie noch einen Salzverlust im Urin.

Das Ziel der Behandlung des ADH-Hypersekretionssyndroms ist die Normalisierung der Plasmaosmolarität und die Beseitigung der Hyperhydratation. Die Taktik der Behandlung hängt von der Geschwindigkeit der Entwicklung einer Hyponatriämie (akut oder chronisch), der Natriumkonzentration im Serum und dem Zustand des Patienten ab.

Bei akuter Hyponatriämie oder Verschlimmerung einer chronischen Hyponatriämie (Natriumkonzentration im Serum von 120 mmol / l sollte das verbrauchte Flüssigkeitsvolumen gleich der Summe aus ausgeschiedenem Urinvolumen und latentem Flüssigkeitsverlust sein. Wenn es für den Patienten schwierig ist, dieses Regime aufrechtzuerhalten, kann Demeclocyclin oder Lithium verschrieben werden. Beide Medikamente blockieren die Wirkung von ADH Beim Sammeln von Kanälen wird Lithium jedoch selten zur Behandlung des ADH-Hypersekretionssyndroms verwendet, da es viele Nebenwirkungen verursacht. Damclocyclin ist sicherer, erfordert jedoch seine Verwendung amb besonderes Augenmerk auf die Funktion der Leber, da die Leberversagen Droge im Körper ansammelt und hat eine nierenschädigende Wirkung. Es sollte betont werden, dass es notwendig ist, die zugrunde liegende Krankheit zu behandeln, die Hyponatriämie macht.

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