Disturbi della secrezione e azione dell’ormone antidiuretico

Mantenere un volume normale di liquido extracellulare è essenziale per la piena funzione delle cellule del corpo. L'osmolarità extracellulare influenza la forma cellulare e la distribuzione ionica su entrambi i lati della membrana cellulare. Sono necessarie concentrazioni adeguate di ioni nei media extracellulari per il normale funzionamento dei canali ionici, la formazione di potenziali di membrana e altri processi di interazione intercellulare.

Per la regolazione del metabolismo del sale d'acqua e la stabilità della pressione osmotica del plasma sanguigno nel corpo è responsabile di un sistema regolatorio complesso, che comprende meccanismi endocrini, nervosi e paracrini. I componenti di questo sistema sono l'asse dei sistemi sensoriali e i reni ipotalamo-neuroipofisi, osmorecettori e barorecettori.
La priorità nel mantenimento dell'equilibrio idrico è l'asse ipotalamo-neuroipofisico e il suo ormone chiave – ormone antidiuretico (ADH), vasopressina.

Effetti fisiologici dell'ADH

L'ADH a livello renale aumenta il riassorbimento di acqua nei tubuli distali e condotte di raccolta. Questo effetto della vasopressina si ottiene attraverso il suo legame con specifici recettori associati alle proteine ​​G sulla membrana basolaterale della superficie interstiziale delle cellule tubulari renali e un aumento dell'attività dell'adenilato ciclasi, seguito dalla sintesi dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Sono noti tre tipi di recettori della vasopressina: V1, V2, V3. Il bilancio idrico è regolato dalla vasopressina tramite i recettori V2. La permeabilità delle cellule dei tubuli distali e dei tubuli di raccolta è determinata dal numero di canali d'acqua (acquaporine) nella membrana apicale. In assenza di ADH, il numero di acquaporine è piccolo e l'epitelio è praticamente impermeabile all'acqua, quindi una grande quantità di urina ipotonica viene escreta dal corpo. L'aggiunta di ADH ai recettori porta ad un aumento della concentrazione del messaggero intracellulare, un cAMP che attiva la proteina chinasi, che fornisce un riassorbimento passivo dell'acqua attraverso i canali dell'acqua integrati nella membrana apicale.

Il luogo principale per l'espressione dei recettori V1, che porta alla vasocostrizione, è la muscolatura liscia dei vasi. Nelle concentrazioni fisiologiche, l'ADH non influenza la pressione sanguigna e l'effetto vasopressore si manifesta quando grandi quantità di ormone vengono rilasciate sullo sfondo di un forte calo della pressione sanguigna (con perdita di sangue, shock). I recettori V1 si trovano anche nel midollo dei reni, del fegato e del cervello (ipocampo, ipotalamo). Negli epatociti, l'ADH stimola la glicogenolisi e la gluconeogenesi. Inoltre, ADH, interagendo con i recettori V1 nel sistema nervoso centrale, migliora la memoria. L'attivazione dei recettori piastrinici V1 contribuisce alla loro aggregazione. I recettori V3 sono localizzati nei corticotrofi dell'adenoipofisi, la loro stimolazione aiuta ad aumentare la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo.

Al fine di impedire al diabete mellito di assumere una forma complessa che richiede l'assunzione costante di insulina, è necessario imparare a controllare la malattia. L'ultimo farmaco contribuisce a questo Insumed, che aiuta a sbarazzarsi del diabete "a livello cellulare": il farmaco ripristina la produzione di insulina (che è compromessa nel diabete di tipo 2) e regola la sintesi di questo ormone (che è importante per il diabete di tipo 1).

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Regolamento sulla secrezione di ADH

La vasopressina è sintetizzata nei nuclei sovraottico e paraventricolare dell'ipotalamo. Inoltre, l'ormone forma complessi con proteine ​​portatrici specifiche (neurofisine) e viene trasportato lungo gli assoni attraverso il tratto sopra-ottico-ipofisario fino alla neuroipofisi, dove viene rilasciato sotto l'influenza di vari stimoli.
In condizioni fisiologiche, il principale fattore che regola la secrezione di vasopressina è l'osmolarità del plasma. Gli osmorecettori ipotalamici sono sensibili alle fluttuazioni dell'osmolarità – uno spostamento solo dell'1% porta a notevoli cambiamenti nella secrezione di vasopressina. Con una diminuzione dell'osmolarità del plasma al di sotto del livello di soglia (circa 280 mosm / kg), la secrezione dell'ormone viene inibita, il che porta alla rimozione di un grande volume di urina diluita al massimo. Quando l'osmolarità raggiunge circa 295 mosm / kg, la concentrazione di ADH diventa sufficiente per garantire il massimo effetto antidiuretico (volume di urina 2 / giorno). Il medico dovrebbe essere interessato alle seguenti domande: qual è il volume di liquidi bevibili ed escreti al giorno; La poliuria / polidipsia influisce sulla normale attività del paziente se si verifica enuresi notturna o nicturia; Qual è il volume di liquido bevuto di notte; se una storia o un esame clinico ha dimostrato la presenza di una carenza o di un'eccessiva secrezione di altri ormoni o della presenza di un tumore intracranico.

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La poliuria si verifica quando la secrezione di ADH diventa insufficiente per garantire la capacità di concentrazione dei reni, cioè diminuisce di oltre il 75%. L'iperosmolarità del plasma dovuta alla poliuria è compensata dalla polidipsia. Indipendentemente dalla gravità della poliuria, la polidipsia può mantenere l'osmolarità del plasma a un livello normale. La violazione del meccanismo della sete o la limitazione dell'assunzione di liquidi sono le cause dell'iperosmolarità del plasma e dell'ipnatremia in un paziente con diabete insipido.

Pertanto, i principali sintomi del diabete insipido sono poliuria e polidipsia. Il volume di urina varia da pochi litri al giorno con diabete insipido centrale parziale (con deficit parziale di ADH) a 20 litri al giorno con diabete insipido centrale completo (senza ADH) e la poliuria di solito si verifica improvvisamente. I pazienti bevono molto e di solito preferiscono bevande fredde. Se l'assunzione di liquidi è limitata, l'osmolarità del plasma aumenta rapidamente e compaiono sintomi di danno al sistema nervoso centrale (irritabilità, letargia, atassia, ipertermia e coma).

I sintomi neurologici nel diabete insipido di origine ipotalamica comprendono mal di testa, vomito e limitazione dei campi visivi. L'ipopituitarismo di origine ipotalamica è spesso associato al diabete insipido. Il 70% dei pazienti con diabete insipido a causa di tumori ipofisari / ipotalamici ha una carenza dell'ormone della crescita (STH) e il 30% ha una carenza di altri ormoni dell'adenoipofisi.

Nei neonati e nei neonati, il quadro clinico del diabete insipido è significativamente diverso da quello degli adulti ed è difficile da diagnosticare: i bambini piccoli non possono esprimere un desiderio di aumento dell'assunzione di liquidi e se la patologia non viene diagnosticata in tempo, possono svilupparsi danni cerebrali irreversibili. I neonati con diabete insipido a causa di lesioni ipotalamiche perinatali perdono peso, si sviluppa ipernatriemia. Nei neonati, i sintomi principali sono episodi ripetuti di ipernatriemia e vomito. Gli esiti letali sono associati a coma e convulsioni. I bambini crescono male, soffrono di anoressia e vomito quando mangiano. I bambini possono preferire l'acqua al latte. Un motivo comune per andare dal medico è il ritardo mentale. Questi sintomi sono una conseguenza dell'ipovolemia cronica e dell'iperosmolarità del plasma sanguigno. L'osmolarità urinaria non è mai elevata. Quando viene stabilita la diagnosi, il bambino di solito ha un pronunciato deficit di peso, pelle secca e pallida, non ha sudorazione e lacrimazione. La poliuria può causare enuresi, la nicturia disturba il sonno, porta alla stanchezza. La disidratazione ipertonica esplicita si verifica solo con una mancanza di bere.

Criteri diagnostici di laboratorio per il diabete insipido: un grande volume di urina (di solito> 3 l / giorno), ipostenuria, ovvero il peso specifico dell'urina in tutte le porzioni al giorno è inferiore a 1008 in assenza di azotemia, ADH plasmatico nel sangue basso che non corrisponde alla sua osmolarità.

La risonanza magnetica cerebrale è essenziale nella diagnosi del diabete insipido centrale. Normalmente, la neuroipofisi è una regione di bagliore luminoso nelle immagini pesate in T1. Un punto luminoso della neuroipofisi è assente o debolmente osservato nella forma centrale del diabete insipido a causa della ridotta sintesi di vasopressina. Inoltre, con l'aiuto della risonanza magnetica, vengono rilevati tumori, malformazioni della regione ipotalamo-ipofisaria, in cui può verificarsi il diabete insipido.

trattamento

L'obiettivo del trattamento è di compensare la carenza di ADH, molto spesso usano desmopressina, un farmaco ADH ad azione prolungata. Il suo effetto antidiuretico dura 8-20 ore, l'effetto vasopressore è minimo. Per bambini e adulti, il farmaco è prescritto come gocce nel naso o come aerosol per somministrazione intranasale. È meglio iniziare il trattamento la sera per scegliere la dose efficace più bassa che prevenga la nicturia. Di solito abbastanza 5-10 mcg di desmopressina 1-2 volte al giorno.
La clorpropamide può essere prescritta, poiché non solo migliora l'azione dell'ADH sui tubuli renali, ma stimola anche la secrezione di ADH. La clorpropamide è prescritta per via orale in dosi di 250-500 mg / die. Clofibrato e carbamazepina stimolano la secrezione di ADH, quest'ultima aumenta anche la sensibilità dei reni all'ADH.

Diabete insipido nefrogenico

Questa è una sindrome di poliuria ipotonica, dovuta alla resistenza dei reni all'effetto antidiuretico dell'ADH. La poliuria si verifica quando la sensibilità dei reni all'ADH diminuisce così tanto che le concentrazioni fisiologiche della vasopressina non possono fornire la concentrazione di urina. Le caratteristiche principali sono le seguenti:

  • 1. Velocità di filtrazione glomerulare normale ed escrezione tubulare.
  • 2. Ipostenuria.
  • 3. Livelli normali o elevati di ADH.
  • 4. Il trattamento con ADH non aumenta l'osmolarità e non riduce il volume delle urine.
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Come il diabete insipido centrale, il diabete insipido nefrogenico può essere ereditato o acquisito. La forma ereditaria della malattia si manifesta, di regola, già nei bambini. Possibili cause del diabete nefrogenico acquisito insipido: ipopotassiemia, ipercalcemia, anemia falciforme, ostruzione delle vie urinarie, nonché farmaci (ad es. Litio, demeclociclina o metossiflurano).

La caratteristica principale del diabete insipido nefrogenico è che il riassorbimento passivo dell'acqua nei tubuli distali e nei condotti di raccolta non è potenziato dall'ADH, che porta all'ipostenuria. Il diabete insipido nefrogenico può essere dovuto a una violazione del legame dell'ADH con i recettori di tipo V2, alla ridotta trasmissione del segnale dai recettori o ad entrambi i difetti.

Con il diabete insipido nefrogenico ereditario, il segnale dai recettori dell'ADH all'adenilato ciclasi è disturbato, la produzione di cAMP in risposta all'ADH è ridotta, il numero di canali d'acqua nelle cellule dei tubuli distali e i tubi di raccolta non aumentano sotto l'influenza dell'ADH. L'ipercalcemia e l'ipopotassiemia compromettono anche la capacità di concentrazione dei reni. L'ipopotassiemia stimola la formazione di prostaglandine E2 e quindi inibisce l'attivazione dell'adenilato ciclasi. L'ipercalcemia riduce il contenuto di soluti nel midollo dei reni e blocca l'interazione dei recettori dell'ADH con l'adenilato ciclasi. La demeclociclina e il litio inibiscono la formazione di cAMP stimolata dall'ADH.

Con il diabete insipido nefrogenico, né i farmaci ADH (vasopressina, argressressina, lipressina, desmopressina) né i farmaci che stimolano la secrezione di ADH o ne aumentano l'effetto sui reni sono inefficaci. Il trattamento più efficace è la somministrazione di diuretici tiazidici e una moderata limitazione dell'assunzione di sale. I diuretici tiazidici possono anche essere usati per il diabete insipido centrale. Questi farmaci bloccano il riassorbimento del cloruro nei tubuli contorti distali e quindi riducono il contenuto di sodio nel sangue. In risposta a una diminuzione della concentrazione di sodio, il riassorbimento di acqua nel nefrone prossimale viene aumentato e il volume del fluido che entra nelle provette di raccolta diminuisce. Limitare l'assunzione di sale aumenta l'effetto dei diuretici tiazidici.

Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine (ibuprofene, indometacina, aspirina) riducono il flusso di sostanze disciolte nel nefrone distale, riducendo così il volume e aumentando l'osmolarità delle urine. Questi farmaci possono essere utilizzati come trattamento aggiuntivo per il diabete insipido nefrogenico.

Diabete insipido in gravidanza

Questa è una condizione transitoria dovuta alla distruzione dell'ADH nel sangue da parte degli enzimi placentare, ad esempio la cistinil aminopeptidasi. Il diabete insipido nelle donne in gravidanza è caratterizzato da segni di diabete insipido sia centrale che nefrogenico. La poliuria di solito si verifica nel terzo trimestre e dopo il parto passa senza trattamento. Il livello di ADH è ridotto. La poliuria non diminuisce con vasopressina o argipressina, ma può essere trattata con desmopressina.

Polidipsia nervosa

Questa malattia è anche chiamata polidipsia primaria o diabete mellito.

La malattia può essere causata da disturbi sia organici che funzionali del sistema nervoso centrale, controllando la secrezione di ADH e dissetando. La polidipsia si verifica quando la soglia di osmolarità plasmatica per l'estinzione della sete diventa inferiore alla soglia di osmolarità per l'attivazione della secrezione di ADH (la soglia di osmolarità plasmatica normale per l'estinzione della sete è superiore rispetto alla secrezione di ADH). Una tale distorsione della normale relazione tra sete e secrezione di ADH provoca polidipsia e poliuria persistenti.
Criteri diagnostici per la polidipsia nervosa: ipoosmolarità del plasma, urine, diminuzione del livello di ADH nel plasma.

I preparati di ADH e i diuretici tiazidici non possono essere utilizzati per il trattamento della polidipsia nervosa, poiché limitano l'escrezione di acqua senza ridurne il consumo e pertanto possono causare grave intossicazione da acqua. Gli sforzi principali del medico dovrebbero essere mirati a correggere il comportamento e la psiche del paziente al fine di ridurre l'assunzione di liquidi.

Diagnosi differenziale delle sindromi poliuriche

Senza test speciali, è difficile determinare la causa della poliuria, ma alcuni sintomi aiutano ancora a stabilire una diagnosi preliminare. Grande volume di urina, ipoosmolarità del plasma (300 mosmol / kg). La sindrome può essere dovuta a un'eccessiva secrezione non regolamentata di ADH o ad un aumento del suo effetto sulle cellule del nefrone distale. A giudicare dai risultati della determinazione dell'ADH nel plasma dei pazienti con iponatriemia, la sindrome da ipersecrezione dell'ADH è la causa più comune di iponatriemia. In effetti, il livello di ADH è aumentato nel 95% dei pazienti con iponatriemia.

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La secrezione permanente di ADH o un aumento della sensibilità delle cellule renali all'ADH provoca un ritardo nell'assunzione di liquidi, nell'iponatriemia e un leggero aumento del volume del liquido extracellulare, che porta all'inibizione dell'assorbimento di sodio nei tubuli renali prossimali e alla natriuresi. Inoltre, un aumento della ccc stimola la secrezione dell'ormone natriuretico atriale, che promuove anche la natriuresi. L'escrezione di acido urico è migliorata, a seguito della quale si sviluppa l'ipouricemia, spesso osservata con la sindrome da ipersecrezione di ADH.

La causa della sindrome può essere qualsiasi lesione del sistema nervoso centrale, inclusi processi volumetrici, infezioni, disturbi vascolari e metabolici. La sindrome da ipersecrezione di ADH può essere dovuta ad un aumento degli stimoli neosmotici fisiologici della secrezione di ADH (ad esempio, con psicosi acuta, stress e dolore).
La capacità dei reni di rimuovere l'acqua è compromessa in quasi il 66% dei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule. Le cellule tumorali secernono peptidi ADH o ADH (che possiedono le proprietà immunologiche e biologiche dell'ADH), così come la neurofisina. La respirazione a pressione positiva costante, attivando i barorecettori del sistema a bassa pressione, può anche causare la sindrome da ipersecrezione di ADH.

Nel quadro clinico in primo piano sono i sintomi di intossicazione da acqua. La gravità dei sintomi dipende dal grado e dalla velocità di sviluppo dell'iponatriemia e dell'iperidratazione. Nell'iponatriemia acuta, quando la concentrazione sierica di sodio scende al di sotto di 120 mmol / L, la sindrome da ipersecrezione ADH si manifesta con sonnolenza, convulsioni, coma e spesso si conclude con la morte. Il contenuto di acqua nel cervello nell'iponatriemia cronica non aumenta tanto quanto nell'iponatriemia acuta (con una diminuzione della concentrazione di sodio allo stesso livello), pertanto l'iponatriemia cronica è caratterizzata da una mortalità inferiore rispetto all'acuta. Nell'iponatriemia cronica, anche se la concentrazione di sodio non raggiunge i 125 mmol / l, la metà dei pazienti non ha sintomi e la frequenza dei decessi è molto bassa. Quando la concentrazione di sodio in tali pazienti diminuisce a 115-120 mmol / l, si verificano nausea, vomito, mal di testa e dolore addominale e scompare l'appetito.

La diagnosi della sindrome da ipersecrezione di ADH viene stabilita se il paziente ha rilevato iponatremia mentre diluisce l'urina al di sotto del massimo. Escludono ipovolemia, malattie della tiroide, ghiandole surrenali, fegato, cuore e reni. I pazienti con grave insufficienza cardiaca, insufficienza renale e cirrosi con ascite, nonché dopo somministrazione di grandi volumi di soluzioni ipotoniche, di solito sviluppano iponatriemia di diluizione.

L'iponatremia si osserva anche in condizioni accompagnate da perdita di sale, come diarrea, malattie renali e diabete mellito. Tuttavia, in questi casi (ad eccezione della malattia renale), di solito ci sono segni di disidratazione e riduzione dell'escrezione urinaria di sodio. Con la sindrome da ipersecrezione ADH e l'insufficienza renale, il livello di sodio nelle urine supera i 20 meq / l e la sua escrezione è superiore all'1%. Nei pazienti con sindrome da ipersecrezione di ADH, la restrizione di liquidi a 600-800 ml / die per 2-3 giorni dovrebbe portare a una perdita di peso di 1,8-2,7 kg, alla scomparsa dell'iponatriemia e alla cessazione della perdita di sodio nelle urine. Allo stesso tempo, con forme di insufficienza renale che formano il sale, la restrizione dei fluidi non elimina né l'iponatriemia né la perdita di sale nelle urine.

L'obiettivo del trattamento per la sindrome da ipersecrezione di ADH è la normalizzazione dell'osmolarità plasmatica e l'eliminazione dell'iperidratazione. Le tattiche del trattamento dipendono dal tasso di sviluppo dell'iponatriemia (acuta o cronica), dalla concentrazione di sodio nel siero e dalle condizioni del paziente.

In iponatriemia acuta o esacerbazione di iponatriemia cronica (concentrazione sierica di sodio di 120 mmol / L. Il volume del liquido consumato dovrebbe essere uguale alla somma del volume di urina escreta e perdita di liquido latente. Se il paziente è difficile mantenere questo regime, può essere prescritta demeclociclina o litio. Entrambi i farmaci bloccano l'effetto dell'ADH sulla raccolta dei dotti, ma il litio viene raramente usato per trattare la sindrome da ipersecrezione di ADH, poiché provoca molti effetti collaterali. amb particolare attenzione alla funzione del fegato, poiché il farmaco insufficienza epatica accumula nel corpo e ha un effetto nefrotossico. Va sottolineato che è necessario trattare la malattia di base che rende iponatriemia.

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