Ultrakurz wirkende Insulinanaloga im Ausland und im Inland

Es ist bekannt, dass bei jedem Patienten seit der Entwicklung von Diabetes mellitus (DM) starke Schwankungen des Blutzuckerspiegels beobachtet werden. Seit vielen Jahren bewerten Ärzte den Grad der Krankheitskompensation durch Nüchternglykämie und glykosylierte Hämoglobinspiegel. Diese Daten bestimmen jedoch nicht das vollständige Bild, das tagsüber im Körper des Patienten mit Diabetes beobachtet wird. Selbst wenn die Zielwerte für präprandiale Glykämie und glykosyliertes Hämoglobin während des Tages erreicht werden, kann es bei dem Patienten zu Episoden eines starken Anstiegs oder Abfalls des Blutzuckers kommen. Und die Entwicklung klinischer Hypoglykämie-Episoden ist für Menschen mit Diabetes noch gefährlicher als Hyperglykämie. Der bekannte amerikanische Diabetologe F. Kreyer drückte es sehr genau aus: "Ohne die zerstörerischen Folgen einer Hypoglykämie wäre die Behandlung von Diabetes sehr einfach." Was ist notwendig, um diese starken Schwankungen zu vermeiden und dem physiologischen Profil der Insulinämie durch eine Insulinersatztherapie so nahe wie möglich zu kommen?

Im Idealfall sollte kurz wirkendes Insulin zu einem höheren Aktivitätspeak führen, kombiniert mit einem Anstieg des Blutzuckerspiegels aufgrund der Nahrungsaufnahme, und dann sollte seine Konzentration schnell abnehmen. Im Gegenteil, langwirksame Insuline sollten tagsüber eine konstante basale Insulinämie verursachen.
Es ist bekannt, dass kurz wirkendes Insulin 20 bis 30 Minuten vor den Mahlzeiten verabreicht werden sollte, um sicherzustellen, dass der Blutspiegel ausreicht, um die postprandiale Hyperglykämie zu überwinden. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass die derzeit produzierten Moleküle gentechnisch veränderten Humaninsulins eine hohe Fähigkeit aufweisen, sich selbst zu Hexameren zu assoziieren (aneinander zu binden). Die Dissoziationsrate von Humaninsulin zunächst in der dimeren Form und dann in der monomeren Form ist ziemlich gering. Somit vergeht eine bestimmte Zeit vom Moment der subkutanen Verabreichung der hexameren Insulinform bis zur Absorption der monomeren Form.
Bei subkutanen Injektionen von kurz wirkendem Insulin erreicht seine maximale Konzentration ziemlich spät (3-4 Stunden nach der Verabreichung) einen Höhepunkt und die Hyperinsulinämie dauert 6-8 Stunden. Daher einige Stunden nach der subkutanen Injektion, wenn die Absorption von Insulin von der Injektionsstelle noch besteht weiterhin (aufgrund dessen sich eine unzureichende Hyperinsulinämie bildet), ist die Aufnahme von Kohlenhydraten bereits abgeschlossen. All dies schafft die Voraussetzungen für die Entwicklung einer Hypoglykämie.
In den späten 80er Jahren des 1995. Jahrhunderts begann eine aktive wissenschaftliche Suche nach Insulinpräparaten, die den physiologischen Prozess seiner Sekretion als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme vollständig simulieren konnten. So entstand das weltweit erste kurzwirksame Insulinanalogon – Insulin lispro (Humalog). Das Medikament wurde 1996 getestet, registriert und zur Verwendung zugelassen, und seine Verwendung begann 2006. So wurden bis 10 Jahre Erfahrung in der weit verbreiteten Anwendung von Humalog in der klinischen Praxis gesammelt.
Oksana Yaroslavovna Samson (V.P. Komissarenko Institut für Endokrinologie der Akademie der Medizinischen Wissenschaften der Ukraine) sprach im Rahmen des VII. Kongresses der Vereinigung der Endokrinologen der Ukraine (15.-18. Mai, Kiew) über die Erfahrungen mit der Verwendung des Humalog-Arzneimittels im In- und Ausland.
– Die Ergebnisse einer zehnjährigen DCCT-Studie (Diabetes-Kontroll- und Komplikationsstudie, 1983-1993), in der die Wirksamkeit der traditionellen Insulintherapie und eines intensiveren Behandlungsschemas verglichen wurden, bestätigten erstmals, dass das Risiko für Mikro umso geringer ist, je besser die durch den Gehalt an glykosyliertem Hämoglobin bestimmte Blutzuckerkontrolle ist und makrovaskuläre Komplikationen. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass eine intensivierte Insulintherapie und eine nahezu normale Glykämie die Entwicklung von:
• nicht proliferative Retinopathie – in 54-76% der Fälle;
• präproliferative und proliferative Retinopathie, die eine Laserkoagulation erfordert, bei 47-56%;
• Mikroalbuminurie – bei 34-43%;
• Proteinurie – in 44-56%;
• makrovaskuläre Komplikationen – in 41% der Fälle.
Die Ergebnisse dieser Studie rechtfertigten die Anwendung einer intensiven Insulintherapie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes. Gleichzeitig bestätigte diese Studie, dass der wichtigste limitierende Faktor für das Erreichen einer Normoglykämie darin besteht, das Risiko schwerer Hypoglykämie-Episoden aufgrund der langen Wirkdauer einfacher Humaninsulinpräparate zu erhöhen. Eine prozentuale Abnahme von HbA1c erhöht somit das Risiko einer Hypoglykämie um das Dreifache.
Damit die Insulintherapie mit der physiologischen Sekretion vereinbar ist, muss Insulin 30 Minuten vor einer Mahlzeit verabreicht werden. Dies ist nichts Neues, hat jedoch erhebliche Auswirkungen auf das Leben der Patienten. Daher entsprechen viele von ihnen nicht den medizinischen Empfehlungen. Eine Studie von Roper Starch Worldwide (1997) führte eine Umfrage unter Patienten durch, wie sie Insulin einnehmen. Es stellte sich heraus, dass 36% der Patienten 30-45 Minuten vor dem Essen Insulin injizierten, 10% – 15-30 Minuten, die meisten (53%) – weniger als 15 Minuten und 2% nach dem Essen.
Eine intensivierte Insulintherapie sollte die physiologische Sekretion des Hormons – basal (nicht im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme) und der sogenannten prandialen oder Nahrungssekretion, die eine Korrektur des Glukosespiegels nach dem Essen ermöglicht, vollständig reproduzieren. Zur Korrektur der postprandialen Glykämie werden kurzwirksame Insuline eingesetzt.
Seit Mitte der 1980er Jahre werden rekombinante Humaninsuline in die Praxis umgesetzt, die derzeit die Medikamente der Wahl zur Behandlung von Patienten mit Diabetes sind. Die Verwendung von einfachem kurz wirkendem Humaninsulin in der Praxis war jedoch mit einer Reihe von Nachteilen verbunden, die bei längerer Anwendung dieses Arzneimittels einen erheblichen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Insulintherapie haben können. Zu den Faktoren, die die Verwendung von einfachem Humaninsulin einschränken, gehören:
– langsamer Wirkungseintritt, der für Patienten unpraktisch ist (Verabreichung 30-45 Minuten vor einer Mahlzeit);
– lange Wirkdauer (manchmal bis zu 12 Stunden);
– ein ziemlich hohes Risiko für die Entwicklung später Episoden einer postprandialen Hypoglykämie.
Einschränkungen bei der Verwendung von einfachem Insulin hängen hauptsächlich damit zusammen, dass seine Verabreichung nichtphysiologisch erfolgt und Insulin, das in Form von Hexameren in Lösung vorliegt, Zeit für eine vollständige Dissoziation benötigt.
In den 90er Jahren des letzten Jahrhunderts begann das Pharmaunternehmen Eli Lilly mit der aktiven Entwicklung neuer Medikamente ohne diese Mängel. Ein Versuch, das pharmakokinetische Profil von kurz wirkendem Insulin zu verbessern, war erfolgreich. Das erste ultrakurze Analogon von Humaninsulin – Insulin lispro (Humalog) – wurde auf den Markt gebracht. Dieses Arzneimittel wird durch Ersetzen der Aminosäuresequenz an den Positionen 28 und 29 (Prolin und Lysin) erhalten. So wurde eine instabile Hexamerform synthetisiert, die durch schnelle Zersetzung in Monomere bei subkutaner Verabreichung gekennzeichnet ist. Gleichzeitig überschreitet die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration des Arzneimittels im Blut 1 Stunde nicht, während sie bei der Einnahme von einfachem Insulin 2 bis 4 Stunden beträgt.
In-vitro-Studien haben bestätigt, dass Humalog ähnliche Eigenschaften wie Humaninsulin bei der Bindung an IGF-1-Rezeptoren der menschlichen Plazenta, der Bindung und Dissoziation an Humaninsulinrezeptoren aufweist (LJ Slieker et al., 1997).
Eine Untersuchung der Insulinkonzentrationen mit der Einführung von kurz wirkenden einfachen Insulin- und Lispro-gesunden Freiwilligen ermöglichte es festzustellen, dass Lispro-Insulin bei gleichzeitiger Verschreibung derselben Dosis seine Spitzenkonzentration für eine signifikant kürzere Zeit erreicht, während der Konzentrationspeak 2-mal höher ist verglichen mit dem von kurz wirkendem Insulin. Außerdem wird das Medikament schneller eliminiert, während die Konzentration an einfachem Humaninsulin innerhalb von 6 Stunden verbleibt (DC Howey et al., 1994).
Ein weiterer Vorteil von Lyspro-Insulin gegenüber einfachem kurz wirkendem Humaninsulin, das die Wirkung von Insulin vorhersehbarer macht und daher den Prozess der Dosisanpassung an die Nahrungsaufnahme erleichtert, ist das Fehlen einer Änderung der Dauer des Arzneimittels in Abhängigkeit von der Dosiserhöhung. Es ist bekannt, dass bei Verwendung einfacher menschlicher Insuline die Wirkdauer in Abhängigkeit von der Dosis zunehmen kann, daher beträgt die durchschnittliche Wirkdauer 6-8 und manchmal bis zu 12 Stunden. Bei einer Erhöhung der Lysproinsulindosis ändert sich die Wirkdauer praktisch nicht und ist maximal 5 Stunden. Daher erhöht eine Erhöhung der Lysproinsulindosis nicht das Risiko, spätere Hypoglykämie-Episoden zu entwickeln.
Die Abnahme des glykosylierten Hämoglobinspiegels während der Insulintherapie mit Lispro in Studien, in denen Patienten eine basale Insulinkorrektur (Dosiserhöhung, Verabreichungshäufigkeit) unter Berücksichtigung des Bedarfs erhielten, war am signifikantesten. In einer Studie von P. Ebeling et al. (1997) wurde dieser Indikator um 0,8% reduziert. Es ist zu beachten, dass in der DCCT-Studie (Kontrolle des Diabetes und seiner Komplikationen wurde untersucht) in der Intensivkontrollgruppe die Konzentration an glykosyliertem Hämoglobin im Vergleich zur ursprünglichen um 0,8% abnahm und dies zu einer Verringerung des Risikos für die Entwicklung und das Fortschreiten von Komplikationen um 41-76% beitrug.
Die Verwendung des ultrakurz wirkenden Insulinanalogons bei Kindern und Jugendlichen ist besonders wirksam bei postprandialer Hyperinsulinämie, postprandialen nächtlichen Hypoglykämie-Episoden, Unvorhersehbarkeit oder signifikanten Schwankungen der konsumierten Lebensmittelmenge und der Unmöglichkeit der Insulinverabreichung 20 bis 30 Minuten vor dem Essen. Dies ermöglicht es Ihnen, ungeplante körperliche Aktivitäten zu überwinden und das Tagesregime des Patienten freier zu gestalten.
Humalog ist das erste und am meisten untersuchte Analogon von ultrakurzem Insulin. Es ist der Goldstandard, mit dem neu synthetisierte Analoga verglichen werden. Seit 1996 verwenden mehr als 10 Millionen Patienten regelmäßig dieses Insulin. Das Medikament ist für die Anwendung in 99 Ländern zugelassen. Es wurden mehr als 300 klinische Studien durchgeführt, an denen 50 Patienten unterschiedlichen Alters (Kinder, Erwachsene, ältere Menschen) teilnahmen.
Die Ernennung von Humalog mit Typ-1-Diabetes geht mit einer Verringerung des Hypoglykämierisikos einher. Dies wurde durch eine 6-monatige randomisierte, offene Querschnittsstudie an mehr als 1000 Patienten mit Typ-1-Diabetes in 17 Ländern bestätigt (JH Anderson et al., 1997). Den Patienten wurde Insulin gemäß dem grundlegenden Bolusschema injiziert. Humalog oder Humulin wurde als prandiales Insulin verschrieben, das 3 Monate lang mit anschließendem Übergang zu einfachem Insulin verwendet wurde. Basisinsulin wurde von NPH oder Ultralente präsentiert. Die Anzahl der Hypoglykämie-Episoden während der Humalog-Therapie war ab dem ersten Monat der Studie signifikant niedriger.
In einer Studie von HP Chase et al. (2001) untersuchten die Wirkung von Humalog auf die Glukosekontrolle und die Inzidenz schwerer Hypoglykämie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes. Es wurde eine prospektive Bewertung der Häufigkeit schwerer Hypoglykämie-Episoden, des glykosylierten Hämoglobinspiegels, der Häufigkeit der Insulinverabreichung und der Verwendung einer Insulinpumpe im Zeitraum 1993-1998 vorgenommen. In dieser Arbeit wurde die Einführung der DCCT-Ergebnisse in die weit verbreitete Praxis im Jahr 1993 und die anschließende Verwendung von Lyspro-Insulin im Jahr 1996 bewertet. Es stellte sich heraus, dass die durchschnittlichen glykosylierten Hämoglobinspiegel nach Anwendung einer intensiven Insulintherapie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes abnahmen. Bis 1995-1996. Ein Abwärtstrend bei diesem Indikator wurde nicht festgestellt. Höchstwahrscheinlich war diese Tatsache auf eine Zunahme der Hypoglykämie zurückzuführen, die eine weitere Abnahme der Konzentration an glykosyliertem Hämoglobin verhinderte. Einer der wichtigen Faktoren in diesem Fall war der Mangel an Humaninsulin (langsamer Wirkungseintritt, langfristige Aufrechterhaltung eines hohen Spiegels nach dem Essen). Die Einführung von Lyspro-Insulin in der medizinischen Praxis in Europa und den USA im Jahr 1996 ermöglichte eine noch signifikantere Verringerung des Gehalts an glykosyliertem Hämoglobin bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ohne ein erhöhtes Risiko für schwere Hypoglykämie-Episoden (Abb.).
Interessante Fakten ermöglichten es uns, eine Metaanalyse von acht Studien zur Wirkung von Humalog auf das Risiko einer schweren Hypoglykämie bei Typ-1-Diabetes zu erstellen (R. Brunelle et al., 1998). Es sind schwere Hypoglykämie-Episoden, die im Hinblick auf Komplikationen der Insulintherapie am gefährlichsten sind, da sie zu einer Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten und einem hohen Todesrisiko führen können. Darüber hinaus kann im Laufe der Zeit die Erkennung von Hypoglykämie-Episoden beeinträchtigt werden, da Vorläufersymptome bei sehr niedrigen Blutzuckerspiegeln auftreten.
Acht internationale Gruppen nahmen an den Studien teil. Es wurden 4666 Patienten mit Typ-1-Diabetes beobachtet, von denen 2327 Humalog und 2339 einfaches Humaninsulin (Humulin R) erhielten. Als Basalpatienten wurde lang wirkendes Humaninsulin verabreicht. Die Patienten beantworteten sieben Standardfragen, die die Schwere der Fälle von Hypoglykämie bestimmten.
Die Ergebnisse einer Metaanalyse zeigten, dass sich der Gehalt an glykosyliertem Hämoglobin bei Verwendung von einfachem Humaninsulin und Humalog nicht signifikant unterschied und 9% nicht überschritt. Bei 3,1% der Teilnehmer, die Humalog erhielten, und bei 4,4% für kurz wirkendes Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Episoden berichtet, die Glucagon oder intravenöse Glucose erfordern. Die Ergebnisse zeigen, dass die Verwendung von Humalog das Risiko einer Hypoglykämie im Vergleich zu Humaninsulin um 30% reduziert.
Bei dem Risiko allergischer Reaktionen bei Anwendung von Humulin R und Humalog wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Solche Manifestationen wie Hautausschlag, Juckreiz, Vasodilatation, Urtikaria und Gesichtsschwellung traten ungefähr mit der gleichen Häufigkeit auf.
Somit kann festgestellt werden, dass Humalog bei subkutaner Verabreichung durch einen schnelleren Wirkungseintritt (10-15 min), einen früheren Beginn der Spitzenkonzentration (1 h) und eine kürzere Wirkdauer (bis zu 5 h) gekennzeichnet ist als einfaches Humaninsulin, wie z gesunde Personen und bei Patienten mit Typ-1-Diabetes. Mit Humalog können Sie die physiologische Insulinsekretion maximal approximieren, den postprandialen Blutzuckerspiegel besser senken, die Anzahl der Hypoglykämie-Episoden verringern, den Gehalt an glykosyliertem Hämoglobin senken, die Anwendung bequemer gestalten und die Patientenzufriedenheit mit der Behandlung erhöhen.
Der Verlauf des Typ-1-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen hat seine eigenen Merkmale. In jungen Jahren verläuft die Krankheit häufig sehr stark, was sowohl mit endogenen als auch mit exogenen Faktoren verbunden ist. Zuallererst ist es Unreife und Labilität fast aller Körpersysteme, insbesondere des Immunsystems und des Nervensystems, Angst vor Injektionen, Verweigerung des Essens und Schwierigkeiten bei der Einhaltung der Diät. All dies führt dazu, dass sich Kleinkinder in den meisten Fällen lange Zeit in einem Zustand der Unterkompensation oder Dekompensation befinden.
Die gleiche Situation ist typisch für Jugendliche mit Diabetes. In dieser Kategorie von Patienten ist der Gehalt an glykosyliertem Hämoglobin höher. Es ist bekannt, dass während der Pubertät der Gehalt an kontrainsulären Hormonen insbesondere somatotrop und sexuell zunimmt. Aufgrund dessen steigt die Resistenz peripherer Gewebe gegen Insulin. In dieser Altersperiode ist eine höhere Insulindosis pro Kilogramm Körpergewicht erforderlich, um Diabetes auszugleichen, als bei Kindern im jungen und mittleren Alter. Die Kompensation von Diabetes bei Kindern und Jugendlichen ist der Schlüssel zur Verhinderung der Entwicklung von diabetischen Komplikationen, einer normalen psychosozialen und arbeitsbedingten Anpassung des Kindes in der Gesellschaft und trägt zur Verbesserung der Qualität und Lebenserwartung von Patienten bei.
In der Abteilung für pädiatrische endokrine Pathologie, Institut für Endokrinologie und Stoffwechsel V.P. Seit 1999 verwendet Komissarenko von der Akademie der Medizinischen Wissenschaften der Ukraine ein grundlegendes Bolusschema der Insulintherapie unter Einbeziehung des Humalog-Insulinanalogons bei 37 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 18 Jahren, Patienten mit Typ-1-Diabetes. Die Dauer der Krankheit lag zwischen 1 und 14 Jahren. 28 Kinder befanden sich während des Transfers von kurz wirkendem Insulin zu einem ultra kurz wirkenden Insulinanalogon in einem Kompensations- und Subkompensationszustand, 9 Patienten in einem Dekompensationszustand, der anhand der Kriterien für die Wirksamkeit der Insulintherapie bewertet wurde. ISPAD (Internationale Gesellschaft für pädiatrischen und jugendlichen Diabetes) – Konsens über die Grundprinzipien der Behandlung Kinder und Jugendliche mit Typ-1-Diabetes.
Das Kriterium für die Übertragung auf die Einführung eines Insulinanalogons mit ultrakurzer Wirkung von Lyspro war die Dekompensation der Krankheit, die Unfähigkeit, mit kurz wirkendem Insulin zu kompensieren, Fälle von postprandialer Hypoglykämie, der Wunsch von Kindern und ihren Eltern, auf eine 30-minütige Pause zwischen Injektion und Nahrungsaufnahme zu verzichten, die Präferenz für einen freieren Tag.
Angesichts der Aktivität und des schnelleren Wirkungseintritts betrug die Humalog-Dosis zu Beginn der Behandlung 2/3 der kurzwirksamen Insulindosis. Das Medikament wurde dreimal täglich 3 Minuten vor den Mahlzeiten verabreicht. Anschließend wurde die Dosis unter Kontrolle des Glykämie- und Glucosurie-Spiegels angepasst.
Bei der Übertragung von Patienten auf ein grundlegendes Bolusbehandlungsschema unter Verwendung des Humalog-Insulinanalogons stellte die Mehrheit (30 Patienten) eine Verbesserung ihres Allgemeinzustands fest: Kopfschmerzen verschwanden, Appetit normalisierte sich wieder, Stimmung verbesserte sich. Kleine Kinder wurden ruhiger. Sechs Patienten bemerkten keine Veränderungen. Ein Patient (ein Junge von 8 Jahren) klagte über Kopfschmerzen und Empfindungen, die für einen hypoglykämischen Zustand charakteristisch sind. Obwohl dieser Patient während der Woche unter Anwendung von Humalog keinen niedrigen Blutzuckerspiegel registrierte, wurde dem Jungen erneut kurz wirkendes Insulin gemäß dem grundlegenden Bolusschema verschrieben. Andere Kinder haben keine Beschwerden.
Vor dem Hintergrund der Humalog-Therapie nahm das durchschnittliche Niveau der prä- und postprandialen Glykämie, der täglichen Glukosurie und des glykosylierten Hämoglobins signifikant ab. Bei der Analyse der Änderungen des Gehalts an glykosyliertem Hämoglobin sollte beachtet werden, dass bei Verwendung von Kurzinsulin nach dem Bolus-Grundschema 9,4 ± 0,9% und während der 3 Monate nach Einführung von Humalog der Gehalt an НbА1с auf 7,9 ± 1,3% abnahm.
Fast alle Kinder und Jugendlichen, 3 Monate nach der Übertragung auf das ultrakurz wirkende Insulinanalogon Humalog, stellten positive Aspekte der Verwendung dieses Arzneimittels fest:
– die Möglichkeit, unmittelbar vor den Mahlzeiten oder sogar nach den Mahlzeiten einzutreten;
– keine Notwendigkeit, zwischen den Mahlzeiten einen Snack zu sich zu nehmen;
– weniger Hypoglykämie-Episoden.
In der Untersuchungsgruppe gab es vier Patienten mit einer Tendenz zu nächtlicher und postprandialer Hypoglykämie, manchmal mit Bewusstseinsverlust (Blutzuckerspiegel unter 2 mmol / l). Innerhalb von sechs Monaten nach Anwendung des Humalog-Arzneimittels bei diesen Kindern wurden niemals hypoglykämische Zustände beobachtet, und ein Glykämieniveau von weniger als 3,6 mmol / l wurde nicht aufgezeichnet.
Somit ist das ultrakurz wirkende Humalog-Insulinanalogon ein hochwirksames, sicheres und erschwingliches Medikament der Wahl für die grundlegende Bolusinsulintherapie bei Kindern und Jugendlichen. Die Verwendung eines ultrakurz wirkenden Insulinanalogons trägt zur Normalisierung der postprandialen Glykämie bei, wirkt sanft und verursacht keine plötzlichen Veränderungen des Blutzuckerspiegels während des Tages. Während der Therapie mit diesem Medikament sinkt der Gehalt an glykosyliertem Hämoglobin signifikant, das Risiko, hypoglykämische Zustände zu entwickeln, sowie andere frühe und späte Komplikationen von Diabetes verbessern die Lebensqualität der Patienten.

Insumed -   Diabetes mellitus; Arten, Behandlung und Prävention

Vorbereitet von Vyacheslav Kilimchuk

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