Experiência em análogos de insulina de ação ultra-curta de uso estrangeiro e doméstico

Para impedir que o diabetes mellitus entre em uma forma complexa que requer ingestão constante de insulina, é necessário aprender a controlar a doença. A droga mais recente contribui para isso Insumed, que ajuda a se livrar do diabetes “no nível celular”: o medicamento restaura a produção de insulina (que é prejudicada no diabetes tipo 2) e regula a síntese desse hormônio (que é importante para o diabetes tipo 1).

Diabetus Insumed - cápsulas para normalizar o açúcar no sangue

Todos os ingredientes que compõem o medicamento são baseados em materiais vegetais, usando a técnica de biossíntese, e estão relacionados ao corpo humano. Eles são bem absorvidos pelas células e tecidos, pois são aminoácidos que compõem as estruturas celulares. Componentes da cápsula Insumed normalizar a produção de insulina e regular o açúcar no sangue.

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Sabe-se que flutuações acentuadas nos níveis de glicose no sangue são observadas em cada paciente desde o desenvolvimento do diabetes mellitus (DM). Por muitos anos, os médicos avaliaram o grau de compensação da doença em jejum, glicemia e níveis de hemoglobina glicosilada. No entanto, esses dados não determinam a imagem completa observada durante o dia no corpo do paciente com diabetes. Mesmo quando os níveis alvo de glicemia pré-prandial e hemoglobina glicosilada são atingidos durante o dia, o paciente pode experimentar episódios de um aumento acentuado ou diminuição da glicemia. E o desenvolvimento de episódios clínicos de hipoglicemia é ainda mais perigoso para pessoas com diabetes do que hiperglicemia. O conhecido diabetologista americano F. Kreyer disse com muita precisão: "Se não fosse pelas consequências destrutivas da hipoglicemia, o tratamento do diabetes seria muito fácil". O que é necessário para evitar essas flutuações acentuadas e aproximar-se o máximo possível do perfil fisiológico da insulinemia, realizando terapia de reposição de insulina?

Idealmente, a insulina de ação curta deve resultar em um pico de atividade mais alto, combinado com um aumento dos níveis de glicose no sangue devido à ingestão de alimentos e, em seguida, sua concentração deve diminuir rapidamente. E, pelo contrário, insulinas de ação prolongada devem fornecer insulinemia basal constante durante o dia.
É sabido que a insulina de ação curta deve ser administrada 20 a 30 minutos antes das refeições, a fim de garantir que o nível sanguíneo seja suficiente para superar a hiperglicemia pós-prandial. Isso se deve ao fato de que as moléculas de insulina humana geneticamente modificada, atualmente produzidas, têm uma alta capacidade de autoassociação (se ligam umas às outras) em hexâmeros. A taxa de dissociação da insulina humana inicialmente na forma dimérica e depois na forma monomérica é bastante baixa. Assim, decorre uma certa quantidade de tempo desde o momento da administração subcutânea da forma hexamérica da insulina até a absorção da forma monomérica.
Com injeções subcutâneas de insulina de ação curta, sua concentração máxima atinge um pico bastante tardio (3-4 horas após a administração) e a hiperinsulinemia dura 6-8 horas, assim, algumas horas após a injeção subcutânea, quando a absorção de insulina do local da injeção ainda é alta. continua (como resultado da hiperinsulinemia inadequada), a absorção de carboidratos já está concluída. Tudo isso cria as condições para o desenvolvimento da hipoglicemia.
No final dos anos 80 do século XX, iniciou-se uma busca científica ativa por preparações de insulina que pudessem simular completamente o processo fisiológico de sua secreção em resposta à ingestão de alimentos. Assim, foi criado o primeiro análogo de insulina de ação curta do mundo – insulina lispro (Humalog). O medicamento foi testado, registrado e aprovado para uso em 1995, e seu uso começou em 1996. Assim, em 2006, foram acumulados 10 anos de experiência no amplo uso do Humalog na prática clínica.
Oksana Yaroslavovna Samson (Instituto de Endocrinologia V.P. Komissarenko da Academia de Ciências Médicas da Ucrânia) falou sobre a experiência do uso doméstico e estrangeiro do medicamento Humalog no âmbito do VII Congresso da Associação de Endocrinologistas da Ucrânia (15 a 18 de maio de Kiev).
– Os resultados de um estudo DCCT de dez anos (ensaio sobre controle e complicações do diabetes, 1983-1993), que comparou a eficácia da terapia tradicional com insulina e um regime de tratamento mais intensivo, pela primeira vez confirmaram que o melhor controle glicêmico, determinado pelo nível de hemoglobina glicosilada, menor o risco de micro e complicações macrovasculares. Os pesquisadores concluíram que a insulinoterapia intensificada e a glicemia quase normal podem inibir o desenvolvimento de:
• retinopatia não proliferativa – em 54-76% dos casos;
• retinopatia pré-proliferativa e proliferativa, que requer coagulação a laser, em 47-56%;
• microalbuminúria – em 34-43%;
• proteinúria – em 44-56%;
• complicações macrovasculares – em 41% dos casos.
Os resultados deste estudo justificaram o uso de insulinoterapia intensiva em pacientes com diabetes tipo 1. Ao mesmo tempo, este estudo confirmou que o fator limitante mais importante para alcançar a normoglicemia é aumentar o risco de episódios graves de hipoglicemia devido à longa duração da ação de simples preparações de insulina humana. Assim, uma diminuição da HbA1c em cada porcentagem aumenta o risco de hipoglicemia em 3 vezes.
Para a insulinoterapia ser tão consistente com a secreção fisiológica, a insulina deve ser administrada 30 minutos antes da refeição. Isso não é novidade, mas afeta significativamente a vida dos pacientes. Portanto, muitos deles não cumprem as recomendações médicas. Um estudo realizado por Roper Starch Worldwide (1997) realizou uma pesquisa com pacientes sobre como eles tomam insulina. Verificou-se que 36% dos pacientes injetaram insulina 30-45 minutos antes de comer, 10% – 15-30 minutos, a maioria (53%) – menos de 15 minutos e 2% depois de comer.
A insulinoterapia intensificada deve reproduzir totalmente a secreção fisiológica do hormônio – basal (não relacionada à ingestão de alimentos) e a chamada secreção prandial ou nutricional, que fornece correção dos níveis de glicose após a ingestão. É para a correção da glicemia pós-prandial que são utilizadas insulinas de ação curta.
Desde meados da década de 1980, as insulinas humanas recombinantes foram colocadas em prática, que atualmente são os medicamentos de escolha para o tratamento de pacientes com diabetes. No entanto, o uso de insulina humana de ação curta simples na prática foi associado a uma série de desvantagens que, com o uso prolongado desse medicamento, podem ter um impacto significativo na eficácia e segurança da terapia com insulina. Fatores que limitam o uso de insulina humana simples incluem:
– início de ação lento, o que é inconveniente para os pacientes (administração 30 a 45 minutos antes de uma refeição);
– longa duração da ação (às vezes até 12 horas);
– risco bastante alto de desenvolver episódios tardios de hipoglicemia pós-prandial.
As limitações do uso de insulina simples estão principalmente associadas ao fato de sua administração ser realizada não fisiologicamente, e a insulina, que está em solução na forma de hexâmeros, leva tempo para a dissociação completa.
Nos anos 90 do século passado, a empresa farmacêutica Eli Lilly iniciou o desenvolvimento ativo de novos medicamentos sem essas deficiências. Uma tentativa de melhorar o perfil farmacocinético da insulina de ação curta foi bem-sucedida, o primeiro análogo ultracurto da insulina humana – insulina lispro (Humalog) foi lançado no mercado. Este medicamento é obtido substituindo a sequência de aminoácidos nas posições 28 e 29 (prolina e lisina). Assim, sintetizou-se uma forma instável de hexâmero, caracterizada por rápida decomposição em monômeros após administração subcutânea. Ao mesmo tempo, o tempo para atingir a concentração máxima da droga no sangue não excede 1 hora, enquanto no caso de tomar insulina simples é de 2 a 4 horas.
Estudos in vitro confirmaram que o Humalog exibe características semelhantes com a insulina humana na ligação aos receptores IGF-1 da placenta humana, ligação e dissociação com receptores de insulina humana (LJ Slieker et al., 1997).
Um estudo das concentrações de insulina com a introdução de voluntários saudáveis ​​de insulina simples e lispro de ação curta permitiu identificar que, ao prescrever a mesma dose ao mesmo tempo, a lispro insulina atinge seu pico de concentração por um tempo significativamente menor, enquanto o pico de concentração é 2 vezes maior comparado com o da insulina de ação curta. Além disso, o medicamento é eliminado mais rapidamente, enquanto a concentração de insulina humana simples permanece em 6 horas (DC Howey et al., 1994).
Outra vantagem da insulina lispro em relação à insulina humana simples de ação curta, que torna a ação da insulina mais previsível e, portanto, facilita o processo de adaptação da dose à carga alimentar, é a ausência de uma alteração na duração do medicamento, dependendo do aumento da dose. É sabido que, ao usar insulinas humanas simples, sua duração de ação pode aumentar dependendo da dose, portanto, a duração média da ação é de 6 a 8 e, às vezes, de até 12 horas.Com um aumento na dose de lyspro insulina, sua duração praticamente não muda e é máxima Assim, o aumento da dose de lisoproteína não aumenta o risco de desenvolver episódios posteriores de hipoglicemia.
A diminuição do nível de hemoglobina glicosilada durante a insulinoterapia com lispro em estudos em que os pacientes foram submetidos à correção basal de insulina (aumento da dose, frequência de administração), levando em consideração a necessidade, foi a mais significativa. Assim, em um estudo de P. Ebeling et al. (1997) esse indicador foi reduzido em 0,8%. Cabe ressaltar que no estudo DCCT (controle do diabetes e suas complicações foi estudado) no grupo controle intensivo, a concentração de hemoglobina glicosilada diminuiu 0,8% em relação à inicial, o que contribuiu para a redução do risco de desenvolvimento e progressão das complicações em 41-76%.
O uso do análogo de insulina de ação ultra curta em crianças e adolescentes é especialmente eficaz no caso de hiperinsulinemia pós-prandial, episódios noturnos pós-prandiais de hipoglicemia, imprevisibilidade ou uma flutuação significativa na quantidade de alimentos consumidos e na impossibilidade de administrar insulina 20 a 30 minutos antes de comer. Isso permite que você supere a atividade física não planejada e torne o regime do dia do paciente mais gratuito.
Humalog é o primeiro e mais estudado análogo da insulina ultracurta. É o padrão-ouro com o qual os análogos recém-sintetizados são comparados. Desde 1996, mais de 10 milhões de pacientes usam regularmente essa insulina. O medicamento é aprovado para uso em 99 países, foram realizados mais de 300 ensaios clínicos, nos quais participaram 50 mil pacientes de diferentes idades (crianças, adultos, idosos).
A nomeação de Humalog com diabetes tipo 1 é acompanhada por uma diminuição no risco de hipoglicemia. Isso foi confirmado por um estudo transversal, aberto e randomizado de 6 meses em mais de 1000 pacientes com diabetes tipo 1 em 17 países (JH Anderson et al., 1997). Os pacientes foram injetados com insulina de acordo com o regime básico de bolus. Humalog ou Humulin foi prescrito como insulina prandial, que foi usada por 3 meses com a transição subsequente para insulina simples. A insulina basal foi apresentada por NPH ou Ultralente. O número de episódios de hipoglicemia durante a terapia com Humalog foi significativamente menor desde o primeiro mês do estudo.
Em um estudo de HP Chase et al. (2001) estudaram o efeito do Humalog no controle da glicose e a incidência de hipoglicemia grave em pacientes com diabetes tipo 1. Uma avaliação prospectiva foi feita da frequência de episódios de hipoglicemia grave, do nível de hemoglobina glicosilada, da frequência da administração de insulina e do uso de uma bomba de insulina durante 1993-1998. Neste trabalho, avaliou-se a introdução dos resultados do DCCT na prática generalizada em 1993 e o uso subsequente de insulina Lyspro em 1996. Verificou-se que os níveis médios de hemoglobina glicosilada diminuíram após o uso de insulinoterapia intensiva em pacientes com diabetes tipo 1. No entanto, entre 1995 e 1996. uma tendência de queda neste indicador não foi observada. Muito provavelmente, esse fato ocorreu devido a um aumento na incidência de hipoglicemia, o que impediu uma diminuição adicional na concentração de hemoglobina glicosilada. Um dos fatores importantes nesse caso foram as deficiências da insulina humana (início de ação lento, manutenção a longo prazo de um nível alto após a ingestão). A introdução da insulina Lyspro na prática médica na Europa e nos EUA em 1996 permitiu uma redução ainda mais significativa no conteúdo de hemoglobina glicosilada em pacientes com diabetes tipo 1 sem um risco aumentado de episódios graves de hipoglicemia (Fig.).
Fatos interessantes nos permitiram estabelecer uma meta-análise de oito estudos sobre o efeito do Humalog no risco de desenvolver hipoglicemia grave no diabetes tipo 1 (R. Brunelle et al., 1998). Os episódios graves de hipoglicemia são os mais perigosos em termos de complicações da insulinoterapia, pois podem levar a habilidades cognitivas prejudicadas e a um alto risco de morte. Além disso, com o tempo, o reconhecimento de episódios de hipoglicemia pode ser prejudicado, pois os sintomas precursores aparecem em níveis muito baixos de glicose no sangue.
Oito grupos internacionais participaram dos estudos. Foram observados 4666 pacientes com diabetes tipo 1, dos quais 2327 receberam Humalog e 2339 receberam insulina humana simples (Humulin R). Como pacientes basais, foi administrada insulina humana de ação prolongada. Os pacientes responderam sete perguntas padrão que determinaram a gravidade dos casos de hipoglicemia.
Os resultados de uma meta-análise mostraram que o nível de hemoglobina glicosilada ao usar insulina humana simples e Humalog não diferiram significativamente e não excederam 9%. Foram relatados episódios graves de hipoglicemia que requerem glicogênio ou glicose intravenosa em 3,1% dos participantes que receberam Humalog e em 4,4% para insulina de ação curta. Os resultados indicam que o uso de Humalog reduz o risco de hipoglicemia em 30% em comparação com a insulina humana.
Com risco de reações alérgicas com o uso de Humulin R e Humalog, não foram encontradas diferenças significativas. Manifestações como erupção cutânea, coceira, vasodilatação, urticária e edema facial ocorreram aproximadamente na mesma frequência.
Assim, pode-se notar que o Humalog, quando administrado por via subcutânea, é caracterizado por um início de ação mais rápido (10-15 min), um início mais precoce do pico de concentração (1 h) e uma duração de ação mais curta (até 5 h) do que a insulina humana simples, como indivíduos saudáveis ​​e em pacientes com diabetes tipo 1. O Humalog permite simular ao máximo a secreção fisiológica da insulina, reduz melhor os níveis de glicose no sangue pós-prandial, reduz o número de episódios de hipoglicemia, reduz o nível de hemoglobina glicosilada, é mais conveniente de usar e aumenta a satisfação do paciente com o tratamento.
O curso do diabetes tipo 1 em crianças e adolescentes tem características próprias. Em uma idade jovem, a doença geralmente prossegue muito severamente, o que está associado a fatores endógenos e exógenos. Antes de tudo, é a imaturidade e a labilidade de quase todos os sistemas do corpo, principalmente os imunológicos e nervosos, o medo de injeções, a recusa em comer e as dificuldades em observar a dieta. Tudo isso leva ao fato de que, na maioria dos casos, as crianças pequenas estão em estado de subcompensação ou descompensação por um longo tempo.
A mesma situação é típica para adolescentes com diabetes. Nesta categoria de pacientes, o nível de hemoglobina glicosilada é maior. Sabe-se que durante a puberdade, o conteúdo de hormônios contrainsulares aumenta, em particular, somatotrópico e sexual. Devido a isso, a resistência dos tecidos periféricos à insulina aumenta. É durante esse período de idade que é necessária uma dose maior de insulina por quilograma de peso corporal para compensar o diabetes do que em crianças pequenas e de meia idade. A compensação do diabetes em crianças e adolescentes é a chave para impedir o desenvolvimento de complicações diabéticas, a adaptação psicossocial e de trabalho normal da criança na sociedade e ajuda a melhorar a qualidade e a expectativa de vida dos pacientes.
No Departamento de Patologia Endócrina Pediátrica, Instituto de Endocrinologia e Metabolismo V.P. Desde 1999, Komissarenko, da Academia de Ciências Médicas da Ucrânia, utiliza um esquema básico de insulinoterapia com a inclusão do análogo de insulina Humalog em 37 crianças e adolescentes de 6 a 18 anos, pacientes com diabetes tipo 1. A duração da doença variou de 1 a 14 anos. Durante a transferência da insulina de ação curta para o análogo da insulina de ação ultra curta, 28 crianças estavam em estado de compensação e subcompensação, 9 pacientes em estado de descompensação, avaliadas de acordo com os critérios de efetividade da insulinoterapia ISPAD (Sociedade Internacional de Diabetes Pediátrica e Adolescente) – Consenso sobre os princípios básicos do tratamento crianças e adolescentes com diabetes tipo 1.
O critério para a transferência para a introdução de um análogo de insulina de ação ultracurta do lyspro foi a descompensação da doença, a incapacidade de compensar com insulina de ação curta, casos de hipoglicemia pós-prandial, o desejo das crianças e de seus pais de fazer um intervalo de 30 minutos entre a injeção e a ingestão de alimentos, a preferência por um dia mais livre.
Dada a atividade e o início mais rápido da ação, a dose de Humalog no início do tratamento foi de 2/3 da dose de insulina de ação curta. O medicamento foi administrado 3 vezes ao dia, 10 minutos antes das refeições. Posteriormente, a dose foi ajustada sob o controle do nível de glicemia e glucosúria.
Ao transferir pacientes para um regime básico de tratamento em bolus usando o análogo da insulina Humalog, a maioria (30 pacientes) notou uma melhora em seu estado geral: dor de cabeça desapareceu, apetite voltou ao normal e humor melhorou. Filhinhos ficaram mais calmos. Seis pacientes não notaram nenhuma alteração. Um paciente (um menino de 8 anos) queixou-se de dor de cabeça e sensações características de um estado hipoglicêmico. Embora durante a semana com o uso de Humalog, esse paciente não tenha registrado baixos níveis de glicose no sangue, o menino foi novamente prescrito com insulina de ação curta de acordo com o regime básico de bolus. Outras crianças não têm queixas.
No contexto da terapia com Humalog, o nível médio de glicemia pré e pós-prandial, glucosúria diária e hemoglobina glicosilada diminuiu significativamente. Analisando as alterações no conteúdo de hemoglobina glicosilada, deve-se notar que, ao usar insulina curta de acordo com o esquema de bolus básico, era de 9,4 ± 0,9%, e durante os 3 meses da introdução do Humalog, o nível de АbА1с diminuiu para 7,9 ± 1,3%.
Quase todas as crianças e adolescentes, três meses após a transferência para o análogo de insulina de ação ultra curta Humalog, observaram aspectos positivos do uso deste medicamento:
– a capacidade de entrar imediatamente antes das refeições ou mesmo após as refeições;
– não há necessidade de lanche entre as refeições;
– menos episódios de hipoglicemia.
No grupo de exame, havia quatro pacientes com tendência à hipoglicemia noturna e pós-prandial, às vezes com perda de consciência (nível de glicose no sangue menor que 2 mmol / l). Dentro de seis meses após o uso do medicamento Humalog nessas crianças, nunca foram observadas condições hipoglicêmicas e o nível de glicemia inferior a 3,6 mmol / l não foi registrado.
Portanto, o análogo de insulina de ação ultra-curta Humalog é um medicamento de escolha altamente eficaz, seguro e acessível para terapia básica com insulina em bolus em crianças e adolescentes. O uso de um análogo de insulina de ação ultra curta contribui para a normalização da glicemia pós-prandial, enquanto age suavemente e não causa mudanças repentinas nos níveis de glicose no sangue durante o dia. Durante a terapia com este medicamento, o nível de hemoglobina glicosilada diminui significativamente, o risco de desenvolver condições hipoglicêmicas, bem como outras complicações precoces e tardias do diabetes, melhora a qualidade de vida dos pacientes.

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Preparado por Vyacheslav Kilimchuk

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